Los patógenos resistentes a los antibióticos podrían ser derrotados con la ayuda de un antibiótico sintético. Un nuevo antibiótico que se desarrolló en la Universidad Rockefeller utilizando modelos computacionales de productos genéticos bacterianos parece matar incluso a las bacterias que son resistentes a otros antibióticos. Según un estudio publicado, el fármaco conocido como cilagicin, es efectivo en ratones y emplea un mecanismo novedoso para combatir MRSA, C. diff y muchas otras infecciones peligrosas.
Los hallazgos implican que los modelos informáticos pueden usarse para desarrollar una nueva clase de antibióticos.
Sean F. Brady de Rockefeller dijo:
“Esta no es solo una nueva molécula interesante, es una validación de un enfoque novedoso para el descubrimiento de fármacos”.
“Este estudio es un ejemplo de biología computacional, secuenciación genética y química sintética que se unen para descubrir los secretos de la evolución bacteriana”.
Las bacterias han pasado miles de millones de años inventando métodos novedosos para matarse entre sí, por lo que no sorprende que muchos de nuestros antibióticos más potentes se hayan originado a partir de bacterias. Con la excepción de la penicilina y algunos otros antibióticos destacados que se originan a partir de hongos, la mayoría de los antibióticos fueron utilizados por primera vez como armas por bacterias para combatir otras bacterias.
El descubrimiento de fármacos antibióticos alguna vez consistió en gran medida en que los científicos cultivaran estreptomices o bacilos en el laboratorio y embotellaran sus secretos para tratar enfermedades humanas.
Pero con el aumento de las bacterias resistentes a los antibióticos, existe una necesidad urgente de nuevos compuestos activos, y es posible que nos estemos quedando sin bacterias que sean fáciles de explotar. Sin embargo, es probable que un número incalculable de antibióticos esté oculto dentro de los genomas de bacterias obstinadas que son difíciles o imposibles de estudiar en el laboratorio.
Brady dijo:
“Muchos antibióticos provienen de bacterias, pero la mayoría de las bacterias no se pueden cultivar en el laboratorio”.
“Se deduce que probablemente nos estamos perdiendo la mayoría de los antibióticos”.
Encontrar genes antibacterianos en el suelo y cultivarlos dentro de bacterias más amigables con el laboratorio es una estrategia alternativa que ha sido defendida por el laboratorio Brady durante los últimos quince años. Pero incluso este enfoque tiene ciertos inconvenientes. La mayoría de los antibióticos provienen de secuencias genéticas que están bloqueadas dentro de grupos de genes bacterianos llamados “grupos de genes biosintéticos”, que trabajan juntos para codificar colectivamente una serie de proteínas. Sin embargo, con la tecnología actual, esos grupos suelen ser inaccesibles.
Brady dijo:
“Las bacterias son complicadas, y el hecho de que podamos secuenciar un gen no significa que sepamos cómo las bacterias lo activarían para producir proteínas”.
“Hay miles y miles de grupos de genes no caracterizados, y solo hemos descubierto cómo activar una fracción de ellos”.
Frustrados por su incapacidad para desbloquear muchos grupos de genes bacterianos, Brady y sus colegas recurrieron a los algoritmos. Al separar las instrucciones genéticas dentro de una secuencia de ADN , los algoritmos modernos pueden predecir la estructura de los compuestos similares a los antibióticos que produciría una bacteria con estas secuencias. Luego, los químicos orgánicos pueden tomar esos datos y sintetizar la estructura predicha en el laboratorio.
Puede que no siempre sea una predicción perfecta. “La molécula con la que terminamos es presumiblemente, pero no necesariamente, lo que esos genes producirían en la naturaleza”, dice Brady. “No nos preocupa si no es exactamente correcto; solo necesitamos que la molécula sintética esté lo suficientemente cerca para que actúe de manera similar al compuesto que evolucionó en la naturaleza”.
Los asociados posdoctorales Zonggiang Wang y Bimal Koirala del laboratorio Brady comenzaron buscando en una enorme base de datos de secuencias genéticas genes bacterianos prometedores que se predijo que estarían involucrados en la muerte de otras bacterias y que no habían sido examinados previamente. El grupo de genes “cil”, que aún no había sido explorado en este contexto, se destacó por su proximidad a otros genes involucrados en la fabricación de antibióticos. Los investigadores introdujeron debidamente sus secuencias relevantes en un algoritmo, que propuso un puñado de compuestos que probablemente produce cil. Un compuesto, acertadamente llamado cilagicin, resultó ser un antibiótico activo.
Cilagicin eliminó de manera confiable las bacterias Gram-positivas en el laboratorio, no dañó las células humanas y (una vez que se optimizó químicamente para su uso en animales) trató con éxito las infecciones bacterianas en ratones. De particular interés, la cilagicina fue potente contra varias bacterias resistentes a los medicamentos e, incluso cuando se enfrentó a bacterias cultivadas específicamente para resistir a la cilagicina, prevaleció el compuesto sintético.
Brady, Wang, Koirala y sus colegas determinaron que la cilagicina funciona uniendo dos moléculas, C55-P y C55-PP, las cuales ayudan a mantener las paredes celulares bacterianas. Los antibióticos existentes, como la bacitracina, se unen a una de esas dos moléculas, pero nunca a ambas, y las bacterias a menudo pueden resistir tales medicamentos al unir una pared celular con la molécula restante. El equipo sospecha que la capacidad de cilagicin para desconectar ambas moléculas puede presentar una barrera infranqueable que previene la resistencia.
Cilagicin aún está lejos de los ensayos en humanos. En estudios de seguimiento, el laboratorio de Brady realizará más síntesis para optimizar el compuesto y probarlo en modelos animales contra patógenos más diversos para determinar qué enfermedades puede ser más eficaz en el tratamiento.
Sin embargo, más allá de las implicaciones clínicas de la cilagicina, el estudio demuestra un método escalable que los investigadores podrían usar para descubrir y desarrollar nuevos antibióticos. “Este trabajo es un excelente ejemplo de lo que podría encontrarse oculto dentro de un grupo de genes”, dice Brady. “Creemos que ahora podemos desbloquear una gran cantidad de compuestos naturales novedosos con esta estrategia, que esperamos proporcione un nuevo y emocionante grupo de candidatos a fármacos”.
