Cuando dos hermanos se enfermaron gravemente de covid-19 en marzo, más o menos al mismo tiempo, sus médicos quedaron desconcertados. Ambos eran personas jóvenes —de 29 y 31 años— y sanas. Sin embargo, a los pocos días comenzaron a presentar incapacidad para respirar por sí solos y, trágicamente, uno de ellos murió.
Dos semanas más tarde, cuando aparecieron en los Países Bajos otros dos hermanos contagiados por covid —ambos cercanos a los 20 años—, se llamó a genetistas para que investigaran los casos. Lo que descubrieron fueron situaciones de casos graves, variaciones genéticas y diferencias de género que llevaron a una pérdida de la función inmunológica, lo que, en última instancia, puede mostrar un nuevo enfoque para tratar a miles de pacientes con coronavirus.
El hilo conductor de la investigación es la ausencia de una sustancia llamada interferón que ayuda a orquestar la defensa del cuerpo contra patógenos virales y que se puede inyectar para tratar afecciones como la hepatitis infecciosa. Ahora, cada vez hay más evidencia que sugiere que una gran minoría de pacientes con covid-19 se enferma gravemente debido a una deficiencia en la respuesta del interferón. Estudios de referencia de gemelos publicados el jueves en la revista Science mostraron que es posible que una insuficiencia de interferón oculte un peligroso punto de inflexión en los contagios por SARS-CoV-2.
“Al parecer, este virus tiene una gran trampa”, dijo Shane Crotty, profesor del Centro de Investigación de Enfermedades Infecciosas y Vacunas del Instituto La Jolla de Inmunología, en California. “Esa trampa es que evita la respuesta inmune innata preliminar durante un importante período y, en particular, evita una respuesta temprana del interferón tipo 1”.
El trabajo destaca el potencial de las terapias basadas en el interferón para ampliar un grupo cada vez mayor de tratamientos contra el covid-19. Estos incluyen el antiviral remdesivir, de Gilead Sciences Inc., y el plasma de convalecencia, un componente presente en la sangre de pacientes recuperados que puede contener beneficiosos factores inmunes.
Estos tratamientos proporcionan un beneficio limitado y normalmente se utilizan en pacientes hospitalizados muy enfermos. La posibilidad de que el interferón pueda ayudar a algunas personas es atractiva porque parece ser más eficaz en las primeras etapas de la infección, cuando aún se puede evitar una insuficiencia respiratoria potencialmente mortal. Decenas de estudios sobre el tratamiento con el interferón actualmente están reclutando a pacientes con covid-19.
“Creemos que el momento podría ser fundamental, ya que solo en la fase inicial una persona puede luchar contra las partículas del virus y defenderse de la infección”, dijo Alexander Hoischen, jefe del grupo de tecnologías genómicas e inmunogenética del Centro Médico de la Universidad Radboud, en Nijmegen, que analizó el ADN de los dos pares de hermanos.
Ser hombre, anciano y tener afecciones médicas preexistentes puede aumentar el riesgo de los pacientes con covid-19. Pero incluso dentro de estos grupos de hermanos, la gravedad de la enfermedad varía ampliamente. Los científicos han especulado que otros factores influyen en la susceptibilidad, como niveles preexistentes de inflamación e inmunidad, la cantidad de virus que inicia una infección y la estructura genética de los pacientes.
Un nuevo nexo
El papel del interferón representa un nuevo nexo en la compleja interacción del covid-19 con el sistema inmunológico humano. Muchos pacientes sufren sus peores complicaciones debido a una reacción inmune exagerada, a veces llamada tormenta de citosinas, y pueden verse beneficiados con la dexametasona, un económico genérico que calma esas tormentas.
“Es una enfermedad muy interesante, porque muy poca inmunidad no es buena”, dijo Anthony Fauci, director del Instituto Nacional de Alergias y Enfermedades Infecciosas, en una rueda de prensa en línea realizada el 10 de septiembre para el personal del Hospital General de Massachusetts. Pero “demasiada inmunidad es muy, muy mala”.
El hecho de que haya suficiente interferón disponible tarde o temprano en los casos de covid-19 tiene una gran influencia en la gravedad de la enfermedad, según Yuen Kwok-Yung, presidente de enfermedades infecciosas del departamento de microbiología de la Universidad de Hong Kong. Lo ideal es que la producción de la sustancia antiviral se active cuando las células inmunes se encuentren con material genético del SARS-CoV-2, deteniendo la rápida reproducción viral dentro del cuerpo y evitando complicaciones, indicó.
“Pero el virus SARS-CoV-2 tiene genes que combaten el interferón y que pueden detener o antagonizar la producción o el efecto del interferón”, dijo Yuen, quien midió los efectos en el tejido pulmonar humano. Si la respuesta al interferón se retrasa y la cantidad de virus en el cuerpo alcanza un nivel alto, “despertarán” otras partes del sistema inmunológico.
‘Realmente desastroso’
Eso puede desencadenar una inflamación que afecte los pulmones, un daño colateral por una excesiva reacción inmune al virus. “Esto es realmente desastroso”, dijo.
Se sabe que algunas personas tienen problemas para combatir las infecciones porque producen anticuerpos que desactivan su propio interferón. El jueves, un equipo global de investigadores dijo que es posible que dichas reacciones inmunes a la proteína expliquen la neumonía provocada por el covid-19, que podría llegar a ser mortal, en al menos 2,6% de las mujeres y 12,5% de los hombres.
Los anticuerpos bloqueadores del interferón estaban presentes en 101 de 987 pacientes con casos graves de la enfermedad, pero en ninguna de 663 personas con casos asintomáticos o leves, según el estudio publicado en Science. Los pacientes mayores de 65 años también mostraron más probabilidades que los más jóvenes de tener la anomalía autoinmune, que era “clínicamente silenciosa hasta que los pacientes se contagiaron de SARS-CoV-2”, señaló el grupo de más de 100 científicos.
‘Primera explicación’
“Estos hallazgos proporcionan una primera explicación para la mayor presencia de hombres entre los pacientes con casos más graves de covid-19 y el aumento del riesgo con la edad”, indicaron los investigadores encabezados por Jean-Laurent Casanova, director del Laboratorio St. Giles de Genética Humana de Enfermedades Infecciosas de la Universidad Rockefeller, en Nueva York. “También proporcionan un medio para identificar a personas en riesgo de desarrollar casos potencialmente mortales de covid-19”.
El análisis genético de pacientes con covid-19 publicado en la misma revista reveló dos docenas de mutaciones genéticas que habían permanecido “en silencio” hasta que los pacientes fueron infectados por el SARS-CoV-2. Los investigadores —muchos de ellos también involucrados en el estudio de anticuerpos— secuenciaron los genomas de 659 pacientes con casos potencialmente mortales de la enfermedad; el 3,5% albergaba variaciones genéticas que inhiben la producción de interferón.
Esos defectos genéticos eran similares a los que Hoischen y sus colegas de una docena de centros holandeses describieron en el Journal of the American Medical Association hace dos meses. Las dos parejas de hermanos habían heredado una mutación genética que afectaba la respuesta del interferón, evitando que sus sistemas inmunológicos lucharan contra el coronavirus hasta que se ya se había replicado durante días.
En los holandeses, los efectos fueron devastadores. El primero, un joven padre de un pueblo del sur de los Países Bajos, presentó dificultad para respirar, tos y fiebre en casa durante ocho días antes de ser ingresado a cuidados intensivos. Pasaría 33 días en el hospital, 10 de ellos con ventilador.
Fiebre extremadamente alta
Su hermano de 29 años sucumbió ante el covid-19 en una unidad de cuidados intensivos en Rotterdam, luego de ser tratado por un shock y fiebre que llegó hasta los 44 °C. Cuando los médicos de Radboud se enteraron del caso de su hermano menor, así como de un segundo par de hermanos —de 21 y 23 años, que también desarrollaron insuficiencia respiratoria—, fueron a buscar una causa genética.
Encontraron una mutación que albergaba el cromosoma X. Es más probable que las anomalías en este cromosoma afecten a los hombres, que tienen solo una copia, mientras que las mujeres tienen dos.
Las mutaciones en los hombres son poco frecuentes —se presentan en 1 de cada 10.000 personas— y es improbable que esa sea una explicación para la gran mayoría de los casos graves de covid-19. Pero los estudios publicados en Science indican que varias formas de disfunción del interferón pueden ser la causa de hasta 14% de los pacientes críticos, y que la detección y el tratamiento dirigido podrían prevenir casos graves y muertes por la enfermedad.
“Si logramos llevarlos a nuestro centro médico universitario de una forma lo suficientemente preliminar”, dijo Hoischen, “nuestros médicos podrían tratarlos con interferones”.
Otras formas de superar la autoinmunidad, como la eliminación de anticuerpos contra el interferón de la sangre, llamada plasmaféresis, también podrían ayudar a los pacientes. Por otro lado, los pacientes que producen anticuerpos contra el interferón no deben donar hemoderivados para tratar a otros pacientes.
“Las enfermedades poco comunes y las formas más comunes de la misma enfermedad pueden converger y podemos aprender unos de otros”, dijo Hoischen. “Esa es la esperanza“.
